Médecin brillant un peu misanthrope, le docteur Gregory House dirige le service de diagnostic de l’hôpital Princeton Plainsboro dans le New Jersey. Avec l’aide de son équipe, il est chargé de résoudre des mystères médicaux posés par la santé de certains patients et de finalement trouver la cause ou le traitement des symptômes qu’ils présentent.
Chaque épisode de la série s’articule généralement autour d’un cas principal que d’autres médecins n’ont pu diagnostiquer. À l’instar d’un Sherlock Holmes, House va traquer les indices qui peuvent mener à la découverte de la pathologie. Dans de nombreux cas, le diagnostic est retardé par le mensonge ou la dissimulation de symptômes ou de leur histoire personnelle par les patients ou leurs proches. Il n’est d’ailleurs pas rare que le traitement n’ait pas le temps de faire effet, ou que l’autopsie ne confirme le diagnostic final.
Arrogant, cynique, anticonformiste et asocial, House souffre d’une claudication provenant d’une douleur à la jambe droite due à un infarctus. Il marche désormais avec une canne et abuse de Vicodin, un analgésique pour soulager sa douleur.
À cause de ses méthodes peu conventionnelles, il est souvent en conflit avec le docteur Lisa Cudy, sa patronne, administratrice de l’hôpital et doyenne de la faculté. Heureusement, il peut (parfois) compter sur le soutien de son meilleur et unique ami, le docteur James Wilson, et sur son équipe, composée des docteurs Allison Cameron, Robert Chase, Eric Foreman, Chris Taub, Remy Hadley et Lawrence Kutner.
Petite anecdote amusante parmi tant d’autres : dans certains épisodes, House et son équipe envisagent souvent l’hypothèse d’un Lupus, une maladie systémique, mais ils écartent tout le temps cette hypothèse, sauf dans un épisode où il en diagnostique finalement un et exulte en disant « J’ai enfin eu mon Lupus ! »
